GLIOBLASTOMA MULTIFORME (GBM)

NEDİR?

Glioblastoma multiforme (GBM) erişkin yaş grubunda en sık görülen primer beyin tümörüdür. Erişkinlerde kansere bağlı ölüm nedenleri arasında üçüncü veya dördüncü sırada yer alırken, çocuklarda ikinci sırada görülmektedir. Amerika Birleşik Devletlerinde (ABD), her yıl yaklaşık 20.000 yeni vaka bildirilmektedir. GBM’in ortalama görülme yaşı 60 yıl olup, ortaya çıkış yaşı en geç beyin uru olarak dikkat çekmektedir. GBM 1.6/1 oranında erkeklerde kadınlardan daha sık görülmektedir. Radikal cerrahi rezeksiyon ve cerrahi sonrasında uygulan konvansiyonel fraksiyone veya stereotaktik radyoterapi dışında etkinliği kesin olarak kanıtlanmış başka bir tedavi alternatifi halen mevcut değildir.

 

GLİOBLASTOMA MULTİFORME OLUŞUMUNDA GENETİK VE ÇEVRESEL FAKTÖRLER

GBM, genelde bireysel olarak ortaya çıkan, herhangi bir ailesel yatkınlık veya çevresel risk faktörüyle doğrudan ilişkilendirilemeyen beyin urları olarak görülmektedir. Bununla birlikte, Ailesel Kanser Sendromu’nda (Cancer Family Syndrome) meme kanseri, yumuşak doku sarkomları ve lösemilerle birlikte GBM oranında da artış tespit edilmiştir. 17. kromozomda bulunan p53 tümör baskılayıcı genindeki mutasyonun baskın olabileceği ve bunun GBM oluşumunda önemli bir faktör olduğu öne sürülmüştür. GBM olgularının çoğunun doğrudan 60-70’li yaşlarda ortaya cıktığı bilinmekle birlikte, bir kısım GBM vakasının da düşük dereceli glial urların zaman içinde habisleşmesi sonucu oluştuğu kabul edilmektedir ve bu şekilde genelde daha genç yaşlarda ortaya çıkan GBM olguları ikincil yani sekonder GBM’ler olarak adlandırılmaktadır. İkincil GBM’lerde, özellikle 17. ve 10. kromozomda bulunan tümör baskılayıcı genlerinin kaybı ve/veya kanserleşme eğilimini arttıran onkogenlerin faaliyetiyle oluşan genetik mutasyonlar zaman içerisinde düşük dereceli bir astrositomdan GBM oluşumuna neden olmaktadır. Araştırmalar, primer ve sekonder GBM’lerdeki genetik değişikliklerin aynı olmadığını göstermiştir. Düşük dereceli astrositomlardan oluşan sekonder GBM’lerde, sık olarak p53 mutasyonu görülürken, 10. kromozomun kısa ayağında bulunan (kr 10q23) ve bir tümör basıkılayıcı gen olan PTEN’in (Thosphatase/Tensin Homolog) eksikliğine daha az rastlanmıştır. Bununla birlikte, primer GBM olgularında, PTEN geni mutasyonu ve 7. kromozomda bulunan Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü Geninin (EGFR) normalden fazla üretimine sıklıkla rastlanmaktadır. Son yıllarda yapılan çalışmalarda, tek bir genetik mutasyonun değil; birden fazla genetik değişikliğin GBM oluşumunda etkili olduğu gösterilmiştir. Ayrıca, GBM’in , ailesel kanser sendromuyla ilişkisi dışında, genetik olarak doğrudan aktarılan bir kalıtsal geçişe sahip olmadığı kesin olarak bilinmektedir. Petrokimyasal maddelerin ve çocukluk çağında maruz kalınan radyasyonun genel olarak, beyin uru oluşumuyla ilişkisi rapor edilmiş olsa da insanlarda, GBM oluşumunda etkisi olan çevresel bir faktör bilinmemektedir.

 

GBM’İN BEYİN İÇİ YERLEŞİMİ

GBM, genel olarak beynin beyaz cevherinin derinliklerinde ortaya çıkar. Dağılımı göz önüne alındığında, ön ve yan beyin loblar (frontal ve temporal), GBM’in en sık olarak ortaya cıktığı bölgeler olmakla birlikte olguların 30%’undan fazlasında, tümör santral paryetal bölgeyi yani beynin arka yan kısmını da içine almaktadır. Tümör beynin derin çekirdekleri olan talamusa ve/veya bazal gangliaya kadar uzanırsa cerrahi zorlaşır. GBM, çok nadiren beyincikte yerleşebilir; öyle ki literatürde bu sayı 100’ün altındadır. Sonuç olarak, GBM vakalarının %90’ı beynin daha derininde yer alan beyaz cevherinde ortaya cıkarken sadece % 10’u beyin kabuğu olan gri cevhere yakın olarak yüzeyel görülmektedir.

 

BELİRTİ VE BULGULARI

GBM hastasında klinik belirtiler, doğrudan tümörün bulunduğu beyin alanına bağlıdır. Genel olarak, tümör dokusunun miktarına bağlı olarak artmış kafa içi basınç vardır. Baş ağrısı, bulantı, kusma, uykuya meyil, ense sertliği, göz hareketlerinden sorumlu 3. ve 6. kranyal sinir etkilenimine bağlı çift görme ve gözde hareket kısıtlılığı görülebilir. Beyin omurilik sıvısının (BOS) dolaştığı havuzcuk sistemi olan ventriküler sistemin tutulumu nadir olduğu için, hidrosefali belirti ve bulguları GBM hastalarında genellikle görülmez. Epileptik nöbet, tümör yerleşimine bağlı olarak olguların yaklaşık % 30’unda görülürken, sıklıkla temporal lobu (yan lob) veya frontoparyetal (ön-arka yan lob) bölgeyi tutan kitlelerle ilişkilidir. Kuvvet ve duyu kaybı genelde frontoparyetal ve talamik yerleşimli GBM’lerde görülürken; hafıza kaybı, kişilik değişikliği, düşünce ve muhakeme bozukluğu, bir veya her iki frontal lobu birden etkileyen GBM hastalarında ortaya çıkmaktadır. Görme bozuklukları genelde az rastlanılan bulgulardır; bunun nedeni de GBM’in oksipital lobu (arka lob) daha az tutmasındandır. GBM’in klasik triadı olan baş ağnsı, sara nöbeti ve bir vücüt yarısında güçsüzlük (hemiparezi) hastaların yarısından daha azında aynı anda görülmektedir.

 

GBM’NİN HİSTOPATOLOJİK ÖZELLİKLERİ

GBM adlandırması, tümor dokusunun ışık mikroskobunda standart Hemotoksilen ve Eosin (H&E) boyaması altında görülen tipik hücre şekli ve doku yapısındaki farklılıklardan kaynaklanmaktadır. Tümör hücrelerin büyük çoğunluğu, küçük koyu çekirdekleri olan ve az miktarda pembe renkte sitosolden oluşmaktadırlar. Bununla birlikte, hücreler değişik şekillerde ve büyüklüklerde olabilirler ki bu da ‘multiforme’ terimini (birden fazla şekilde olan) açıklamaktadır. Tümörün hızlı büyümesine işaret eden mitotik elemanlar genelde mevcuttur ve bazen çekirdeklerin tümör merkezindeki ölü hücre alanı yani nekroz çevresinde yalancı dizilimi (pseudopalisading) gibi ikincil yapılar gözlenebilir. Ayrıca, endotelyal hiperplazi ve hücreler arası nekroz (ölü hücre bölgesi), GBM’ de görülen karakteristik bulgulardır ve GBM tanısında anlamlıdır. GBM hücre bölünmesini gösteren ve hücre çekirdeğinde bulunan bir protein olan Ki-67 antijeni tespit edilebilmekte böylece ilgili tümörün büyüme hızı anlaşılmaktadır.

 

TANI

Bilgisayarlı tomografi (BT) ve Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG) tetkikleri, GBM tanısında önemli nöroradyolojik incelemelerdir. Homojen veya daha karakteristik olarak tümör çevresinde halka şeklindeki kontrast madde tutulumu, teşhisde anlamlıdır. Ayrıca, MR’da tümör çevresinde belirgin ödem ve tümor dokusunun merkezindeki ölü tümör dokusunun (nekroz) görüntülenmesi GBM için karakteristik bulgulardır. Nüks GBM vakalarını, ameliyat sonrası verilen radyasyona bağlı beyin hasarından (radyonekroz) ayırabilmek içinse Pozitron Emisyon Tomografisi (PET) ve MR spektroskopi kullanılmaktadır. Şu anda, GBM tanısında kullanılan güvenilir bir kan testi mevcut değildir.

 

GBM’DE MEVCUT TEDAVİ SEÇENEKLERİ

GBM’de halen geçerli standart tedavi; hastanın yaşı, performans skoru ve tümör yerleşimi göz önüne alınarak yapılan geniş cerrahi rezeksiyon (tümör çıkarımı) ve sonrasında fraksiyone (bölünmüş olarak) olarak uygulanan 55-60 Gray konvansiyonel radyoterapidir. Bunlara ek olarak, temelde nitrozüre grubu kemoterapötik ilaçlar da tedaviye eklenebilmektedir. Halen, ikincil bir alkilleyici ilaç olan temozolamide (Temodar) cerrahi ve radyoterapi sonrası uygulanmaktadır. Kemoterapinin, sağ kalım süresi üzerinde 3-6 ay arasında etkisi olduğunu iddia eden calışmalar olsa da bu konuda bir uzlaşma mevcut değildir. Son yıllarda gen tedavisi, immünoterapi, kök hücre tedavisi, moleküler tedaviler gibi alternatif yöntemler denenmekteyse de GBM’de kesin tedavi sağlanamamaktadır. Cerrahi rezeksiyonda temel amac, mümkün olan en az yapısal ve işlevsel kayıpla olabildiğince cok tümör dokusunun cıkarılmasıdır. Ameliyat ile sağlanan mekanik rahatlama, tümör dokusunda hızlı bir şekilde 2-log oranında bir hücre azalmasına, direncli tümör hücrelerinin ortadan kalkmasına ve böylece ek tedavi yöntemlerinin etkisinin artmasına katkıda bulunur. Cerrahi sonrasında beyinde elde edilen bu rahatlama, aynı zamanda kafa içi basıncın düşmesini ve nörolojik fonksiyonların iyileşmesini de sağlar. Cerrahi rezeksiyonun, cerrahi sonrasında yapılacak olan radyoterapiyi, kemoterapiyi, immunoterapiyi, brakiterapi ve hipertermi gibi yöntemleri de olumlu olarak etkilediği ve başarı şanslarını arttırdığı bilinmektedir. Cerrahi sonrası radyoterapinin tümör hücreleri üzerinde kalıcı hasarının oluşması için peroksid serbest radikaline dolayısıyla belli bir düzeyde oksijen konsantrasyonuna ihtiyac vardır; oysa GBM dokusunun merkezindeki 02 seviyeleri genelde yüzeydeki miktarının altındadır. Sonuc olarak radyoterapiye direnc kacınılmazdır; yine de GBM hastalarında, teşhisi takip eden bir yıldan daha uzun yaşam sürelerinde radyoterapinin doğrudan etkisi olduğu gosterilmiştir. Konvansiyonel radyoterapide, doz genelde 55-60 Gray arasında değişmekte olup bazı serilerde 70 Gray’e kadar cıkılmıştır; fakat bu dozlarda çevre beyin ve damar dokusu uzerinde radyasyonun zararlı etkileri görülmüştür. Ayrıca, 2 günde bir 150 Cgy olarak 4 hafta boyunca verilen hızlandırılmış hiperfraksiyone radyoterapi seçeneği nüks zamanını uzatmış fakat yaşam süresi üzerinde bir etkisi olmamıştır. Sonuç olarak, konvansiyonel fraksiyone radyoterapi, tümör hücreleri uzerinde 2-log oranında bir azalmaya neden olmaktadır. İnterstisyal radyoterapi ise son yıllarda özellikle nüks GBM olgularının tedavisinde önem kazanmış olup, yüksek radyasyon dozlarının istenilen tümör bölgesine çevre normal dokuları etkilemeden verilmesini sağlar. Total doz, 5000-7500 Cgy arasında değişmekte olup kontrast tutan tümör dokusunun kenarına ve 5-15 mm ötesine dek etkisini göstermektedir. I125 veya İridyum192, bu tedavide beyne implante edilen radyoizotoplardır. Stereotaktik radyoşirüıji (Gamma Knife, Cyberknife) da nüks GBM olgularında denenmiştir ve halen kullanılmaktadır. 1970’lerden başlayarak GBM tedavisinde kemoterapötik ilaçlar kullanılmaya başlanmıştır. Nitrozüre grubu alkilleyici ilaçlar, habis gliomlarin tedavisinde kullanılan en eski ilaçlardır. BCNU (lomustin) en eski ve halen en etkili olan kemoterapötiktir, tedaviye cevap oranı % 40 civarındadır. Daha sonraki dönemlerde, BCNU’ya ek olarak ağızdan da verilebilen CCNU ve Prokarbazin de tedavi protokollerine eklenmiştir fakat BCNU kadar etkili olamamışlardır. Son yıllarda, ikinci kuşak alkilleyici ilaç olan temozolamid, GBM ve anaplastik astrositomlann tedavisinde kullanılmaya başlanmış ve BCNU kadar etkili olduğu gorülmüştür; ve son dönemde radyoterapi sonrası standart tedavi protokollerinin içine girmiştir. Ne var ki halen kullanılmakta olan birinci ve ikinci kuşak alkilleyici ilaçlara da GBM hücreleri tarafından direnç geliştirilmektedir ve bu durum başka yardımcı (adjuvant) tedavi seçeneklerinin bulunmasını zorunlu kılmıştır. Özellikle son 20 yılda, tümor immunitesi ve molekuler biyolojisiyle ilgili ümit verici gelişmeler, GBM tedavisinde pek cok immunoterapi yönteminin denenmesini sağlamıştır. Helen dendritik aşı tedavisine yönelik pek çok araştırma devam etmektedir. Gen tedavisi de son yıllarda önem kazanmış olup GBM hastalarında denenmeye başlanmıştır. Gen terapisi tümör hücresinin DNA’sındaki ilgili genin veya genetik materyalin tedavi amaclı değiştirilmesi veya iyileştirilmesi demektir. Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü (EGFR) Tirozin Kinaz inhibitörleri olan STI571 (imatinib mesylate, Gleevec) de GBM tedavisinde denenmiş ancak istenilen klinik başarı sağlanamamıştır.

 

TEDAVİ STRATEJİSİ VE SONUÇ

Ortalama olarak beyin tümörleri, 3-6 x 1011 hücreye (30-60 gr) ulaştıklarında belirti verirler. Cerrahi rezeksiyon ve radyoterapi ile, tümör hücrelerinde yaklaşık 4-log oranında bir azalma sağlanır ve geriye yaklaşık olarak 1-5 x 107 tümör hücresi kalır. Oysa insan bağışıklık sistemi ancak 1x105 tümör hücresini ortadan kaldırabilmektedir. Bu nedenle, glioblastoma multiforme tedavisindeki strateji, cerrahi rezeksiyon, radyoterapi ve kemoterapi sonrası geriye kalan 1-5x 107 tümör hücresinde, 2-log (100 kat) oranında azaltma yapacak olan yeni tedavi yöntemleri bulmaktır ve halen bu amaca yönelik moleküler tedaviler dünyanın pek çok merkezinde araştırılmakta ve denenmektedir.

Beyin tümörü hakkında ilginizi çekecek diğer yazılar

bende beyin tümörü olabilir mi?Bende beyin tümörü olabilir mi?
Nasıl anlayabilirim? Ne yapmalıyım?

beyin tümörü bitkisel tedaviBitkisel tedavi mümkün mü?
Beyin tümöründe bitkisel tedavi etkili midir?

beyin kanamasıBeyin kanaması ve beyin tümörü
Beyin kanamasının beyin tümörüyle alakası var mıdır?

beyin tümörleri tarihçesiBeyin tümörleri tarihçe ve sınıflaması
1860 yılından günümüze, beyin tümörlerinin tarihçesi.

kafama platin takılacak mı?Beyin tümörü ameliyatına hazırlık
Kafama bir şey takılacak mı? (metal, platin vs) Saçlarım kesilecek mi?

beyin tümörü ameliyatı sonrasıBeyin tümörü ameliyatı sonrası
Ameliyat sonrası neler yapılır? Pansuman uygulamaları ve diğer bilgiler